Vénitien de naissance et de formation, Lotto est l’une des figures les plus singulières de la peinture vénitienne de la Renaissance entre les XIVe et XVIe siècles. 

Il entreprit son propre parcours artistique en partant des suggestions de l'œuvre de Giovanni Bellini, avec des idées très fécondes issues de la production de Cima da Conegliano, d'Antonello da Messina et d'Albrecht Dürer, pour trouver sa figure expressive fortement caractérisée au sens individuel. Ce fut précisément l'originalité et l’anticonformisme du personnage qui ont marqué au fil du temps sa prise de distance de plus en plus importante avec la scène artistique locale, dominée par la personnalité et le milieu du Titien.

D’un tempérament introverti, inquiet, solitaire et timide, dans la vie comme dans l'art, Lotto travaillait souvent en dehors de Venise, dans l'arrière-pays vénitien, à Trévise et Bergame, ainsi qu'au-delà des frontières de la Sérénissime, dans les Marches et à Rome où il rencontra, à la Cour pontificale, certains des plus grands maîtres de la Renaissance italienne, de Raphaël à Michel-Ange. C’est précisément à Rome que les Scuderie del Quirinale ont organisé, de mars à juin 2011, une magnifique exposition monographique sur ce personnage.

De retour à Venise, où il s’installera définitivement, après avoir vécu à Ancône, puis à Lorette : son empreinte stylistique reste beaucoup plus forte dans les centres artistiques plus petits, témoignant de sa capacité à faire école et à influencer les tendances de développement ultérieures, surtout en ce qui concerne les portraits et la peinture sacrée.

Les œuvres qu'il est possible d’admirer en Vénétie ne sont pas très nombreuses mais permettent sans aucun doute d'apprécier différents aspects du génie créatif de l'artiste. Celles-ci se concentrent essentiellement autour de deux pôles. 

Le premier est Venise, où de prestigieux musées, tels que les Galeries de l’Académie (qui ont organisé entre novembre 2011 et février 2012 une exposition en hommage à la figure de Lotto, avec des peintures provenant de l'Ermitage) et la fondation Cini, mais également certaines églises, comme par exemple celles des saints Jean et Paul, de San Giacomo dell'Orio et des Carmes, conservent des toiles du maître d'une grande importance.  

Le second pôle se trouve sur la terre ferme, dans la Marche trévisane : il suffit de penser au retable de l'église de Santa Cristina al Tiverone ou au portrait du musée municipal de Trévise ; le retable du dôme d’Asolo est lui aussi significatif. Sur celui-ci, certains y voient, sous les traits plutôt « individualisés » de la Vierge de l’Assomption, un portrait de la reine de Chypre, Catherine Corner, dont la cour à Asolo était animée par divers intellectuels et artistes, coïncidant avec la période où Lotto séjourna à Trévise.